Paris/Graz

Sirtuine: Eine vielversprechende Therapieoption bei Verschlusskrankheiten der Blutgefäße

PA der Österreichischen Kardiologengesellschaft zum Europäischen Kardiologiekongress (Paris)

Reperfusionsschäden am Herzmuskel, die durch die Wiederherstellung des Blutflusses in einem Herzinfarkt-bedingt verschlossenen Gefäßes mittels eines Stent entstehen und 30 Prozent der Infarktgröße ausmachen können, sind derzeit nicht angemessen behandelbar. Grazer Forscher zeigen auf dem Europäischen Kardiologiekongress in Paris, dass diese Schäden vom erst kürzlich entdeckten Protein Sirtuin 5 (SIRT5) abhängen. Sie gehen davon aus, dass die sieben derzeit bekannten Sirtuine nicht nur in der Vermeidung solcher Herzmuskel-Schädigungen, sondern generell in der Optimierung der Behandlung von Herzinfarkt, Schlaganfall und dem akuten arteriellen Verschluss einer Extremität eine wichtige Rolle spielen werden.

Paris/Graz, Dienstag 3. September 2019 – So genannte Reperfusionsschäden am Herzmuskel, die durch die Wiederherstellung des Blutflusses in einem Herzinfarkt-bedingt verschlossenen Gefäßes mittels eines Stent (Reperfusion) entstehen können, sind vom erst kürzlich entdeckten Protein Sirtuin 5 (SIRT5) abhängig. Reperfusionsschäden, die noch nicht angemessen behandelt werden können, machen bis zu 30 Prozent der Herzinfarktgröße aus. Das berichten Grazer Forscher auf dem Europäischen Kardiologiekongress in Paris. „Wir konnten zeigen, dass sich der minder- oder nicht durchblutete Herzmuskel während der Reperfusion deutlich schlechter erholt, wenn SIRT5 im Herzmuskel nicht vorkommt“, so PD Dr. Heiko Bugger von der Klinische Abteilung für Kardiologie der Medizinischen Universität Graz. „Umgekehrt führt ein vermehrtes Vorkommen von SIRT5 zu einer deutlich besseren Erholung des Herzmuskels, was die wichtige Rolle dieses Proteins in der Ausbildung des Reperfusionsschadens unterstreicht.“

Es zeigte sich auch, dass der Anstieg der Produktion von reaktiven Sauerstoff-Radikalen (ROS), die zu einer Schädigung der Herzmuskelzellen führen können, während der Reperfusionsphase durch SIRT5 unterdrückt werden kann und so den Reperfusionsschaden eindämmen und die Erholung des Herzmuskels verbessern kann. Da die Funktion von SIRT5 während Ischämie (Minderdurchblutung oder Durchblutungsausfall) und Reperfusion reduziert ist, lege diese Studie nahe, dass eine Erhaltung der SIRT5-Aktivität während Ischämie und Reperfusion ein „neuer therapeutischer Ansatz zur Optimierung der Herzinfarktbehandlung sein könnte“, so Dr. Bugger. „Außerdem ist davon auszugehen, dass die positiven Effekte von SIRT5 und wahrscheinlich auch anderer Sirtuine nicht nur beim Herzinfarkt, sondern auch beim Schlaganfall oder dem akuten arteriellen Verschluss einer Extremität wirken dürften. Eine Dauerbehandlung mit einem Sirtuinaktivator wäre somit als sinnvolle Therapieergänzung bei Patienten denkbar, die aufgrund einer ausgeprägten Atherosklerose nicht nur ein Risiko für einen Herzinfarkt, sondern auch für einen Schlaganfall oder ein kaltes Bein aufweisen.“

Die Rolle von Sirtuinen und der Nutzen ihrer Aktivierung

Der Hintergrund: Bei der Implantation einer Gefäßstütze (Stent) nach einem Herzinfarkt kann es durch die Wiedereröffnung des Gefäßes und die Wiederherstellung der Durchblutung zu einer Schädigung des Herzmuskels kommen. Insbesondere kommt es in der Reperfusion durch die Wiederdurchblutung mit Sauerstoff-reichem Blut zur Bildung reaktiver Sauerstoff-Radikale.

Grundsätzlich sind Sirtuine Enzyme, die unterschiedliche Proteinanhängsel von anderen Proteinen abspalten können und somit die Funktion dieser Zielproteine regulieren können. Bisher wurden 7 Sirtuine beschrieben (SIRT1-7) Sie wurden bekannt, weil sie die Lebenszeit von Zellen sowohl in niederen Organismen aber auch in Säugetieren verlängern können. Es wird vermutet, dass diese positiven Effekte u. a. durch eine günstige Beeinflussung des zellulären Energiestoffwechsels und der Bildung von ROS bedingt sind. Weiterhin deuten zahlreiche Studien darauf hin, dass Fehlfunktionen von Sirtuinen bei zahlreichen altersassoziierten Erkrankungen wie Krebs, Diabetes mellitus oder neurodegenerativen Erkrankungen eine Rolle spielen, und dass ihre Aktivierung sich günstig auf den Krankheitsverlauf auszuwirken scheint.

„Dieser Therapieansatz hat viel Potential, da nicht nur die Aktivierung von SIRT5, sondern auch die Aktivierung anderer Sirtuine (SIRT1, SIRT3, SIRT6) die Herzinfarktgröße günstig beeinflussen kann“, sagt Dr. Bugger. „Das übergeordnete Ziel sollte daher sein, durch entsprechende Medikamente möglichst viele Sirtuine aktivieren zu können, um den maximalen protektiven Effekt dieser Proteine ausnützen zu können.“

Da diese Studien in genetisch veränderten Organismen durchgeführt wurden, sei nun die kommende Aufgabe, einen möglichst spezifischen pharmakologischen Aktivator von SIRT5 zu entwickeln, um eine Reproduzierbarkeit und Anwendung im Menschen zu ermöglichen. „Studien zur Entwicklung solcher SIRT5-Aktivatoren sind bereits an mehreren Institutionen im Gange und sollten in absehbarer Zeit verfügbar sein“, berichtet Dr. Bugger. „Ob und wann dieser neue Therapieansatz die Umsetzung in die Klinik schaffen wird, wird von diesen künftigen Studien abhängen. Es ist davon auszugehen, dass dies noch mehrere Jahre dauern wird.“

ESC 2019; P5381: Lack of sirtuin 5 aggravates myocardial ischemia reperfusion injury

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