Wien

Die Pathologie – ein modernes Fach im Dienste der Lebenden: Aktuelle Fortschritte der modernen Uro-Pathologie und ihr Beitrag zur Diagnose und Therapie von Prostata-, Blasen- und Nierenkrebs

PA zur Frühjahrstagung der Österreichischen Gesellschaft für Pathologie, 24. Februar 2016

Wien, Mittwoch 24. Februar 2016 – „Die patientenorientierte Pathologie spielt heute eine zentrale Rolle in der Früherkennung, Diagnose, Therapie und Therapiekontrolle auch von urologische Krebsformen wie dem Prostata-, Blasen- und Nierenkarzinom“, sagt Prim. Univ.-Prof. Dr. Martin Klimpfinger (Pathologisch-Bakteriologisches Institut, SMZ Süd Kaiser-Franz-Josef-Spital), Präsident der Österreichischen Gesellschaft für Pathologie/IAP Austria. Die Uro-Pathologie und ihre Fortschritte sind das Thema der Frühjahrstagung der Gesellschaft. „Im Zentrum der Pathologie stehen lebende Patienten“, betont Prof. Klimpfinger. „95 Prozent unserer Arbeit machen wir für Lebende. Mit den irreführenden Darstellungen in populären Krimiserien, in denen unser Fach meistens mit der Gerichtsmedizin verwechselt wird, hat das alles nur sehr wenig zu tun.“ Maßgeblich beigetragen zu dieser Entwicklung haben neue Erkenntnisse und Möglichkeiten der Molekularpathologie.

Entscheidend, so Prof. Klimpfinger, sei im Interesse der Patienten die Zusammenschau aller Befunde. In Tumorboards arbeiten grundsätzlich Spezialisten verschiedenster Disziplinen zusammen und entscheiden vor allem auf der Basis der Pathologiebefunde eines Patienten über bestimmte Behandlungsverfahren. Prof. Klimpfinger: „Der Pathologie kommt in Kooperation mit anderen zentralen diagnostischen Fächern wie der Radiologie und der Labormedizin eine wesentliche Rolle zu. Alle drei Fächer sind für die Diagnostik und erfolgversprechende Therapie von frühen wie von fortgeschrittenen Krankheitsbildern unerlässlich.“

Perspektiven der modernen Pathologie

Die Entwicklungen und Perspektiven der modernen Pathologie sind eindrucksvoll. „Die morphologische Tumordiagnostik unter dem Mikroskop, basierend auf dem Gewebeaufbau, wird zunehmend mehr durch biochemische und molekulare Charakteristika ergänzt werden“, erklärt Univ.-Prof. Dr. Martin Susani (Klinisches Institut für Pathologie MedUni/AKH Wien; Referenzpathologe für Uropathologie). Dazu zählen die Immunhistochemie, mit der man verschiedenste Proteine oder auch Bakterien oder Viren nachweist, Mutationen von Genen, Vermehrung (Amplifikationen) oder Abschaltungen von Genen. Das ermöglicht eine immer bessere Abschätzung, ob ein Tumor überhaupt behandelt werden soll, oder nicht. Prof. Susani: „Ist der Tumor behandlungsbedürftig, wird durch seine Eigenschaften bestimmt werden können, ob eine medikamentöse Therapie oder ein chirurgisches Vorgehen die bessere Wahl ist und welche Medikamente beim einzelnen Patienten am besten wirken.“

Die richtige Therapie für den individuellen Patienten könne durch objektive Befunde bestimmt werden mit dem Vorteil, „dass keine Zeitverzögerung bei der Therapie entsteht und unnötig Kosten für das Gesundheitssystem wegfallen, da die Kosten der Gewebe-Untersuchungen im Vergleich mit den therapeutische Maßnahmen wesentlich billiger sind.“

Partnerschaft zwischen Pathologen und onkologisch tätigen Fachspezialisten

„Die Pathologen entscheiden über ‚gut‘ oder ‚böse‘ – eine elementare Entscheidung“, sagt Prim. Univ.-Doz. Dr. Michael Rauchenwald (Abteilung für Urologie und Andrologie, SMZ Ost – Donauspital), Präsident der Österreichischen Gesellschaft für Urologie und Andrologie. „Die Pathologen entscheiden bei Vorliegen von Krebserkrankungen aber auch, um welchen Gewebetyp es sich handelt und legen damit oft schon fest, welche Art von Behandlung der betroffene Patient bekommen wird. Dies wird im Zeitalter der zunehmend personalisierten Medizin immer wichtiger.“

Jährlich werden in Österreich etwa 7.000 neue urologische Krebserkrankungen festgestellt. Gerade für das Fachgebiet der Urologie, das insgesamt etwa ein Viertel und beim männlichen Geschlecht sogar mehr als ein Drittel aller Krebserkrankungen behandelt, ist die Pathologie einer der wichtigsten Partner im täglichen klinischen Leben geworden, führt Prim. Rauchenwald aus. „Der häufigste bösartige Tumor des Mannes ist das Prostatakarzinom mit jährlich etwa 4.800 Neuerkrankungen. Diese werden nach der Entnahme von Biopsien (Gewebsproben) durch den Urologen vom Pathologen unter dem Mikroskop diagnostiziert. In der vorsichtigen Annahme, dass pro Jahr in Österreich etwa 11.000 derartige Biopsien durchgeführt werden und jede dieser Biopsien im Schnitt 10 bis 14 Proben aufweist, ist unschwer auszurechnen, welcher Arbeitsaufwand hierfür notwendig ist.“

Eine besonders wichtige Funktion, so Prim. Rauchenwald, komme den Pathologen auch beim Blasenkrebs zu, wo es entscheidend ist, welcher Wachstumstyp und welche Tiefenausdehnung pathologisch festgestellt wird, da bei Befall des Blasenmuskels in der Regel die Harnblase komplett entfernt und durch ein Stück Darm ersetzt werden muss: „Eine der größten und kompliziertesten Operationen in der Urologie überhaupt.“

Prostatakrebs: Zentrale Rolle der Pathologie im Tumorboard und in der Beratung

Im Rahmen einer Prostata-Vorsorgeuntersuchung durch den Urologen spielt neben dem klinischen Tastbefund auch die Bestimmung des Tumormarkers PSA eine zentrale Rolle. Bei aussagekräftigen Erhöhungen des PSA-Wertes werden in der Regel durch den Urologen mehrfach Stanzbiopsien durchgeführt und an den Pathologen gesendet. Der stellt dann durch mikroskopische Untersuchung fest, ob eine gutartige Veränderung zur PSA-Erhöhung geführt hat, etwa eine Prostata-Entzündung.

„Liegt der PSA-Erhöhung ein Prostatakrebs zu Grunde, ist es notwendig, nicht nur den Krebs zu diagnostizieren, sondern auch näher zu klassifizieren“, sagt Prof. Klimpfinger. „Dafür wird der Gleason-Score verwendet, er dient der histologischen (feingeweblichen) Beurteilung des Prostatakarzinoms. Er beurteilt in erster Linie das Ausbreitungsmuster und die Gewebsreife des Karzinoms. Dazu wird zusätzlich das prozentuelle Ausmaß des Eindringens des Karzinoms in umliegendes Gewebe („Infiltration“) im Pathologiebefund festgehalten. Auf dieser Basis entscheidet der Urologe, ob zugewartet werden kann oder ob radikal behandelt werden soll.“

Im Fall einer Operation wird durch den Pathologen das aus der Kombination der Primärtumor-Ausdehnungen, des Lymphknotenbefalls und gegeben Falls bestehender Fernmetastasen das Tumorstadium bestimmt. Das führt zur Entscheidung über zusätzliche Hormontherapie und/oder Chemotherapie-Verfahren. Prof. Klimpfinger: „Die Rolle der Pathologie ist entscheidend für eine adäquate Tumortherapie, nämlich dafür, dass Patienten Stadien-gerecht behandelt werden: So konservativ wie möglich und so radikal wie nötig.“

Ein neues Graduierungs-System für das Prostatakarzinom (Chicago 2014, WHO 2016) wurde im Februar 2016 in einer Fachzeitschrift für Pathologie publiziert. Prof. Klimpfinger: „Diese neue WHO-Klassifikation hat konkrete Auswirkungen und verbessert eine Histologie-gerechte Behandlung.“

Im Einzelfall pathologisch abklären, ob ein Prostatakarzinom behandlungsbedürftig ist

„Eine Verbesserung des Screenings von Prostatakrebs wird in Zukunft vorwiegend auf der Basis einer besseren Risikoabschätzung der Erkrankung möglich sein“, sagt Prof. Susani. „Die Frage, die wir im Einzelfall beantworten müssen, ist also, ob ein Karzinom behandlungsbedürftig ist oder nicht.“

Das Verhältnis von Krankheitshäufigkeit und Sterblichkeit beim Prostatakrebs beträgt in Westeuropa 7,5:1. Prof. Susani: „Risikoeinschätzungen bezüglich des Krankheitsverlaufs sind also besonders wichtig, um dort zu therapieren, wo es erforderlich ist.“ Der therapeutische Ansatz beim wenig aggressiven Tumor ist zunächst die „Active Surveillance“: Der Tumor wird beobachtet und erst dann behandelt, wenn er progressiv wird. „Wir wissen heute, dass Prostatakrebs ein Tumor ist, der bei früher Diagnose das biologische Programm der Seneszenz (Zellalterung) in sich trägt: Das bedeutet, dass er mehr oder weniger schläft. Verliert ein Tumor dieses Seneszenz-Programm, wird er aggressiv und neigt zu Metastasierung“, so Prof. Susani. „ Das ist im Experiment bewiesen, doch haben wir in der klinischen Pathologie noch keine verlässlichen Marker. Sobald diese definiert sein werden, lässt sich der Verlust der Seneszenz feststellen. Das wird im individuellen Fall den Anstoß geben, von der aktiven Überwachung zur aktiven Behandlung des Tumors überzugehen.“

Neue Erkenntnisse könnten außerdem dazu führen, „dass wir mit hoher Sicherheit beurteilen können, welche Therapievariante bei einem individuellen Tumor die besten Ergebnisse erzielen wird.“

Blasenkrebs: Männer häufiger betroffen, Frauen mit schlechterer Prognose

Das Harnblasenkarzinom ist in Österreich die sechsthäufigste Krebserkrankung. Männer sind fast 4mal so häufig davon betroffen wie Frauen, doch haben Frauen eine schlechtere Prognose als Männer Etwa 50 Prozent der Erkrankten sind oder waren Raucher.

Das Urothel ist das Gewebe, das die ableitenden Harnwege auskleidet, mehr als 90 Prozent der Urothelkarzinome betreffen die Harnblase. Urothelkarzinome haben eine Reihe von Besonderheiten: Sie können zum Beispiel an mehreren Stellen des gesamten Harntrakts gleichzeitig auftreten. Bestimmte Formen (Low-grade-Tumoren) haben ein hohes Risiko des Wiederauftretens (Rezidivneigung). High-grade-Tumoren jedoch wachsen aggressiver, metastasieren häufiger und haben, wenn sie bereits in umliegendes Gewebe vorgedrungen sind („Muskelinvasion“), eine schlechte Prognose. „Eine exakte Diagnose ist Aufgabe des Pathologen, darauf basierend werden die Weichen für die Therapie gestellt“, sagt Prim. Dr. Christa Freibauer (Institut für Pathologie, Landesklinikum Mistelbach-Gänserndorf; Schriftführerin der ÖGPath/IAP Austria, Stv. Bundesfachgruppenobfrau in der Ärztekammer).

Eine Vorsorgeuntersuchung im Sinne eines allgemeinen Screenings gibt es für Harnblasenkrebs nicht, führt Prim. Freibauer aus. Erste Beschwerden sind meist ein schmerzloses, vermehrtes Auftreten von Blut im Harn (Hämaturie) oder Harnblasenentzündungs-ähnliche Beschwerden. Bei Patienten mit Symptomen beginnt die Diagnostik mit einer mikroskopischen Untersuchung der mit dem Harn ausgeschiedenen Zellen (Harnzytologie), Harnblasenspiegelung und eventuell nichtinvasiven bildgebenden Verfahren. Bei positiver Zytologie bzw. verdächtigen Arealen wird Gewebe entnommen und vom Pathologen untersucht.

Die Harnzytologie ist auch ein wichtiges Instrument zur Diagnose und Verlaufskontrolle bei Vorliegen eines Tumors, in der postoperativen Nachsorge und beim Screening von Risikopatienten.

Prim. Freibauer: „Zur wirksamen Therapieplanung und Einschätzung des Rezidiv- und Progressions-Risikos klären die Pathologen zum Beispiel, ob Low-grade oder High-grade Tumoren vorliegen, und ob es bereits eine Muskelinvasion gibt. Zusätzlich Marker in der Immunhistochemie und Mutationsanalysen, wie die Bestimmung von p53 oder FGFR3, untermauern unsere Entscheidungen.“

Konventionelle Prognosefaktoren wie Tumorgrad und Tumorstadium sind nicht geeignet, das Ansprechen auf Chemotherapie vorherzusagen. Prim. Freibauer: „Das bedeutet, dass wir nach Hinweisen wie genetische Veränderungen oder Biomarkern suchen, die uns das Ansprechen auf Chemotherapie voraussagen.“

Blasenkrebs: Auf der Suche nach individualisierten Therapien

„Ziel neuer Therapieansätze ist es, die Wiederauftrittsraten (Rezidivraten) zu senken und die Überlebensraten zu verbessern. Eine verbesserte Früherkennung von Tumorvorstufen beim Harnblasenkarzinom ermöglicht eine frühzeitige Therapie und verhindert in vielen Fällen ein Fortschreiten der Erkrankung.“, sagt Prof. Susani.

Eine Rolle spielt hier die Fluoreszenz-Zystoskopie, eine modernisierte Form der Blasenspiegelung, bei der z. B. eine lichtempfindliche Substanz aus Johanniskraut eingesetzt wird. „Hypericin reichert sich in Tumorzellen an, jedoch nicht in gesunden Zellen. Bei nachfolgender Beleuchtung lassen sich Tumorareale deutlich von der gesunden Blasenschleimhaut unterscheiden, in der sich der Farbstoff nicht anreichert“, erklärt Prof. Susani. Das verdächtig erscheinende Gewebe kann noch während der Blasenspiegelung entfernt werden. Ein derartiges Produkt ist bereits auf dem Markt, ein anderes in der Pipeline.

Die frühzeitige Behandlung mit BCG, einer früher als TBC-Impfung verwendeten Substanz, und anderen Präparaten, die in die Blase verabreicht werden, führen zur Freisetzung von Interleukinen (körpereigene Botenstoffe der Zellen des Immunsystems), „was in einem hohen Prozentsatz zur Rückbildung der Krebsvorstufen führt“ (Prof. Susani).

Einer der Zukunftsaspekte beim Blasenkrebs liegt in der Mitberücksichtigung von genetischen Eigenschaften in der Tumorklassifizierung. Früher wurde zum Beispiel die Entstehung des Karzinoms in Kaskaden dargestellt mit einer P53-Mutation am Ende. Heute weiß man, dass das Protein P-53 nur in einem Teil der Tumoren mutiert ist. Auch bekannte Genmutationen wie Her2neu, H-RAS und FGFR3 spielen in der Tumorgenetik eine Rolle, erklärt Prof. Susani: „Blasentumoren sind also offensichtlich genetisch sehr unterschiedlich. Gelingt es, diese Unterschiede nachzuweisen, werden voraussichtlich differenzierte, individualisierte Therapien möglich.“

Biomarker und genetische Eigenschaften des Tumors könnten nicht nur das Potential haben, High-Risk-Blasenkarzinome zu identifizieren, sondern auch jene Patienten herauszufiltern, die am meisten von einer Chemotherapie profitieren. Prof. Susani: „Der personalisierte Ansatz hat das Potential, Nebenwirkungen und Toxizität zu reduzieren und das klinische Outcome zu verbessern.“

Ansätze für individualisierte Therapien sind die Proteine ERCC1, CD147, die möglicherweise ein Nichtansprechen auf Chemotherapie vorsagen können.

Ein weiterer möglicher Ansatz für die individualisierte Therapie beim Harnblasenkarzinom sind die Immuntherapeutika. PD-1 (Programmed Death-1) und PDL1 (Programmed Death Ligand-1) Inhibitoren lassen, so Prof. Susani, „neue hoffnungsvolle Therapieansätze für das Harnblasenkarzinom erwarten. Klinische Studien der Phase III stehen vor dem Abschluss.“

Nierenkrebs: Von einer tödlichen zu einer chronischen Krankheit

Das Nierenkarzinom steht bei Frauen an 10. und bei Männern an 8. Stelle der Krebserkrankungen. Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Bei 90 Prozent der bösartigen Nierenerkrankungen geht die Tumorbildung von entarteten Zellen des Nierengewebes aus („Nierenzellkrebs“). Etwa 10 Prozent treten im Nierenbecken und den ableitenden Harnwegen auf.

Wird der Tumor in einem frühen Stadium entdeckt, bestehen in der Regel gute Aussichten auf Heilung oder einen günstigen Krankheitsverlauf. In vielen Fällen verursacht Nierenzellkrebs lange Zeit keine Symptome und wird eher zufällig bei einer bildgebenden Untersuchung entdeckt, die aus anderen Gründen durchgeführt wurde. In einem fortgeschrittenen Stadium kann sich Nierenkrebs mit unterschiedlichen, zum Teil unspezifischen Symptomen bemerkbar machen.

„Die Karzinome der Niere sind sehr unterschiedliche Erkrankungen, die auch unterschiedlich gefährlich sind und unterschiedlicher Behandlungsmethoden bedürfen“, sagt Prof. Susani. „Durch die Definition von seltenen Tumoren wird die diagnostische Genauigkeit deutlich gesteigert.“ Heute beruht die Diagnostik auf dem Einsatz des Mikroskops, in Kombination mit Genetik und Immunhistochemie, eine Methode, mit der Proteine oder andere Strukturen mit Hilfe von markierten Antikörpern sichtbar gemacht werden könne.

Die histologisch-pathologische Diagnose von Nierentumoren aus der Biopsie vor der Therapie gewinnt immer mehr Bedeutung und beeinflusst das weitere Vorgehen.

„Die exakte Unterteilung verschiedener Tumorerkrankungen in der Niere ermöglicht eine zielgerichtete Therapie für den individuellen Patienten“, so Prof. Susani. „Während Nierenkrebs früher Metastasierung und eine sehr hohe Sterblichkeit aufwies, ist er heute dank neuer therapeutischer Maßnahmen zu einer chronischen Krankheit geworden.“

Kontakt: 
B&K, Mag. Roland Bettschart; 
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